转化生长因子-β(Transforming growth factor β，TGF-β)是一类具有生物活性的多功能细胞因子，可以控制细胞增殖(Cell proliferation)、细胞分化(Cell differentiation)和细胞凋亡(Cell apoptosis)等多种细胞反应，在胞外基质合成(Extracellular matrix synthesis)、胚胎发育(Embryonic development)、器官形成(Organofaction)、骨骼再生(Bone regeneration)及机体免疫应答等生理生化过程中发挥重要作用[1-2]。自1983年首次发现TGF存在不同亚型以来[3]，TGF-β超家族(表1)的40多个成员被陆续发现，根据其结构、功能及受体的不同，将这些成员进一步分为4个亚家族： (1)转化生长因子-β亚家族(TGF-β)； (2)DVR(Decapentaplegic/vg-1-related)亚家族，包括骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)和生长分化因子(Growth differentiation factor，GDF)； (3)激活素/抑制素(Activin/Inhibin)亚家族； (4)其他，包括胚胎形态发生素(Nodal)、抗米勒管激素(Anti-Mullerian hormone，AMH)和穆勒氏抑制物(Mullerian inhibitory substance，MIS)等[4]。

结构生物学研究显示，已知生物TGF-β超家族成员在其C末端的成熟区(Mature domain)均具有一个高度保守的半胱氨酸残基结构域(7或9个保守的半胱氨酸残基)，其中的6或8个半胱氨酸通过3或4个单体内二硫键形成典型的半胱氨酸节(Cysteine knot)结构[5]。TGF-β超家族成员通过配体-受体-胞内信号转导途径发挥作用，即配体先与细胞膜表面的Ⅱ型受体结合，Ⅱ型受体随之发生自动磷酸化，形成一个磷酸化的四聚体；随后，磷酸化的Ⅱ型受体与Ⅰ型受体结合，Ⅰ型受体被磷酸化，形成一个磷酸化的异源六聚体；活化的Ⅰ型受体继续磷酸化细胞内的下游信号转导分子，进而启动细胞内的信号转导途径[6]。一般认为，TGF-β超家族成员胞内的信号传导途径主要分为Smads(Drosophila mothers against deca-pentaplegic，Smad)蛋白依赖型和非Smads蛋白依赖型。Smads蛋白依赖型是TGF-β信号传导的主要方式，Smads蛋白为TGF-β的细胞质内信号转导分子，可以将信号直接转导至细胞核内，调控靶基因的表达[7-8]。非Smads蛋白依赖型是指在缺乏Smads蛋白的情况下，依赖丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activation protein kinase，MAPK)、RAS蛋白(Rat sarcoma，Ras)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks)等信号转导通路进行信号转导[9]。

注：GDNF为神经胶质源神经营养因子；MIC-1为巨噬细胞抑制因子-1；Alk为活化素受体样激酶
Note: GDNF, neurotrophic factor derived from glia; MIC-1, macrophage inhibitory cytokine-1；Alk，activin receptor-like kinase

水产动物TGF-β超家族的研究最早可以追溯到20世纪90年代，截至2018年12月，在美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI，https://www.ncbi.nlm. nih.gov/)数据库中登录的TGF-β超家族基因序列信息多达7911条，包括哺乳动物3318条、硬骨鱼1681条、贝类68条、棘皮动物26条、其他物种2818条。相较于哺乳动物，水产动物TGF-β超家族基因的研究仍相对落后。本研究中，就水产动物TGF-β超家族基因的系统进化及生物学功能研究进展进行综述，旨在丰富水产动物TGF-β超家族基因的研究数据，为深入了解水产动物TGF-β超家族成员的生物学功能提供参考。

1 水产动物TGF-β亚家族

1.1 主要种类及系统进化分析

目前，在水产动物中发现的TGF-β亚家族成员有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β6四种亚型，主要集中在鱼类、半索动物、棘皮动物、软体动物、腔肠动物和多孔动物中(表2)。通过对各物种的不同TGF-β亚型氨基酸序列进行系统进化分析(图1)发现：哺乳类和鱼类的TGF-β各亚型自然地分别聚为一个大支，提示鱼类的TGF-β与哺乳动物的亲缘关系比较密切，各物种的TGF-β1亚型单独聚为一个小支，而TGF-β2和TGF-β3聚为一个小支，提示脊索动物的TGF-β2和TGF-β3的遗传距离较近，而TGF-β2和TGF-β3与TGF-β1的遗传距离较远；较特殊的金鲷Sparus aurata TGF-β6，与哺乳类和鱼类的TGF-β2和TGF-β3亚型聚为最近的一支，而与TGF-β1则呈现出较大进化距离，提示鱼类中的TGF-β6亚型可能由TGF-β2或TGF-β3亚型进一步进化而来；非脊索动物各TGF-β亚型单独聚为一支，与脊索动物的TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3遗传距离较远，提示非脊索动物和脊索动物的TGF-β同源序列的形成在系统进化过程中存在较大分离。本研究中用于构建TGF-β超家族系统进化树的氨基酸序列信息见表3。

表2 NCBI数据库中常见水产动物TGF-β超家族成员氨基酸序列统计(截至2018年12月)
Tab.2 Statistics on the amino acid sequence of TGF-β superfamily members of common aquatic animals in NCBI database (by December 2018)

1.2 生物学功能

在哺乳动物中，TGF-β是多种组织纤维化过程中最主要的细胞因子[10-13]，其可通过p38α/β、Smad、蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)和丝裂原活化蛋白激酶 MAPK等多种信号通路引起组织器官的纤维化，从而影响机体的正常功能[14-15]。

相较于哺乳动物，关于水产动物TGF-β亚型生物学功能的研究较少，多集中于对TGF-β1亚型的初步研究。现已证实，TGF-β1在调控水产动物生殖生理、生长发育和免疫防御等方面发挥重要作用。关于TGF-β1调控水产动物生殖发育的研究多集中在鱼类。TGF-β1可显著抑制斑马鱼Danio rerio卵母细胞的成熟，且TGF-β1相对表达量显著降低可使斑马鱼胚胎发育滞后[16-17]。在调控水产动物免疫防御方面，大量研究显示，当鱼类[18-19]、贝类[20]、棘皮类[21-22]和海鞘类[23]等受到病毒、致病菌或免疫刺激剂攻击或是环境胁迫时，其体内的TGF-β1的表达水平均呈现显著上升趋势，提示水产动物的TGF-β1可能作为细胞因子参与水产动物的免疫防御过程。有趣的是，在体外培养草鱼Ctenopharyngodon idellus外周血白细胞和头肾白细胞的培养基中分别加入草鱼TGF-β1重组蛋白，结果显示，草鱼外周血白细胞的活力和促炎症因子(TNF-α和IFN-γ)与T、B细胞标签[Cd4-like(Cd4l)、Cd8α、Cd8β和Igμ]的产生会随TGF-β1重组蛋白注入时间的增加而增加，而草鱼头肾白细胞的活力及促炎症因子和T、B细胞标签的表达水平则呈现出相反的趋势，这一结果提示，在硬骨鱼的免疫调节中TGF-β1的功能具有组织特异性[24]。

目前，关于水产动物TGF-β2、TGF-β3和TGF-β6这3种亚型的生物学功能研究较少，其中，TGF-β2和TGF-β3两种亚型可调节虹鳟Oncorhynchus mykiss的肌肉生长和细胞分化过程[25]；TGF-β2还被证实为草鱼中的一种抗炎症细胞因子[26]；鱼类中特有的TGF-β6亚型可通过营养水平调节金鲷骨骼肌的生长[27]。值得注意的是，关于脊索动物中存在TGF-β6的研究目前尚未见报道，提示TGF-β6可能是进化过程中在水产动物类群中形成的特异性TGF-β直系同源序列。

2 水产动物DVR亚家族

2.1 主要种类及系统进化分析

DVR(Decapentaplegic/vg-1-related)亚家族是TGF-β超家族中最大的蛋白家族，主要包括骨形态发生蛋白(除BMP1外)和生长分化因子(Growth differentiation factor，GDF)两种蛋白[28]。水产动物DVR蛋白多达20种亚型，广泛分布在鱼类、半索动物、棘皮动物、节肢动物、软体动物、腕足动物、腔肠动物和多孔动物中，其中存在较为普遍的亚型有BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP7、GDF6、GDF8和GDF10(表2)。对哺乳动物和11种水产动物的BMP亚型进行系统进化分析(图2)发现：所有动物(除大堡礁海绵Amphimedon queenslandica外)的BMP2和BMP4亚型聚为一支，表明BMP2和BMP4亚型的蛋白序列较相近，且具有相似的生物学功能；所有动物的BMP3亚型聚为一支，提示脊索动物和无脊索动物的BMP3亚型的蛋白序列相似性较高，在进化过程中相对保守。

对哺乳动物和15种水产动物的GDF亚型进行系统进化分析(图3)发现：人Homo sapiens和银大麻哈鱼Oncorhynchus kisutch的GDF6亚型与腔肠动物的GDF6A亚型聚为一支，提示哺乳类和鱼类的GDF6亚型可能是由腔肠动物的GDF6A亚型进一步进化而来；所有动物的GDF8亚型聚为最近的一支，提示GDF8亚型在进化中相对保守；此外，人和与美洲鲎Limulus polyphemus的GDF10亚型亲缘关系较近，提示哺乳动物的GDF10可能是由节肢动物进化而来。

2.2 生物学功能

DVR亚家族中的BMP在哺乳动物骨形成发育过程中具有广泛的作用[29-30]。在骨细胞分化和骨形成的过程中，BMP信号通路与MAPK、Wnt(Wingless/Integrated)、Hedgehog、Notch和成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)等多种信号传导通路存在交叉互作，通过不同的模式对骨形成过程进行调节[31-32]。

在水产动物方面，大多DVR亚家族成员已被证实具有诱导骨组织形成的活性，其在生物钙化(Biocalcification)、组织修复(Tissue reconstruction)与再生(Regeneration)和生殖调控(Procreation regulation)等方面也发挥重要作用。在骨骼形成和生物钙化方面，鱼类中的BMP2和BMP4在脊索和鱼鳍等生物矿化较为活跃的组织中呈现相对高表达状态[33-34]。BMP2、BMP3、BMP7、BMP7b和BMP10在贝类贝壳的钙化生长、形成及损伤修复等方面均发挥重要的作用[35-38]。在调控生殖发育方面，BMP7、BMP15和GDF9可能参与调控鱼类[39-40]和甲壳类[41]的卵巢发育。最近的研究结果表明，虹鳟中BMP4的相对表达量在其卵黄发育前期达到高峰，并随着卵巢的成熟而呈逐渐下降趋势，推测BMP4编码产物参与了虹鳟的卵黄发生过程[42]，但其具体机制尚不明确。GDF8在棘皮类动物刺参Apostichopus japonicus的早期发育过程中发挥重要的作用，并可能作为刺参分子辅助育种的候选基因[43]。此外，棘皮类动物的组织再生机制一直是水产生物学基础研究的热点领域。BMP的同源基因Afuni不仅在海蛇尾Amphiura filiformis再生腕中的相对表达量显著高于正常腕，还在其神经索和体腔上皮部位大量表达[44]，这一结果提示，骨形态发生蛋白基因的同源基因Afuni可能参与调节海蛇尾的腕再生过程，但就其具体的调控机制仍需进一步研究。另外，BMP可与miRNA相互作用以此促进斑马鱼的心脏发育[45]。

3 水产动物激活素/抑制素亚家族

3.1 主要种类及系统进化分析

激活素和抑制素均为两种亚基组成的异二聚体糖蛋白，由于激活素和抑制素的蛋白二聚体具有相同的β亚基，因此，将激活素和抑制素划分为同一亚家族。目前，水产动物中存在的激活素亚型主要有Activin βB，抑制素亚型主要有Inhibin βA、Inhibin βB、Inhibin βC和Inhibin βE 4种亚型，主要存在于鱼类、棘皮动物、节肢动物、软体动物、腕足动物和腔肠动物中(表2)。通过对人和19种水产动物的激活素和抑制素的氨基酸序列进行系统进化分析(图4)发现：人与鱼类的Inhibin βA和Inhibin βB各聚为一支，且Inhibin βA和Inhibin βB亚型聚为一个大支，提示鱼类的Inhibin βA和Inhibin βB亚型可能是由同一祖先基因复制进化而来；大鳞大麻哈鱼Oncorhynchus tshawytscha、北极红点鲑Salvelinus alpinus和南美白对虾Litopenaeus vannamei的Inhibin βC亚型聚为最近的一支，且与软体动物的Inhibin βA亚型聚为最近的一类，这一结果提示，鱼类和节肢动物中的Inhibin βC亚型可能是由软体动物的Inhibin βA亚型进化而来。

3.2 生物学功能

激活素和抑制素是一种重要的多功能生长分化因子。在哺乳动物中，激活素和抑制素是性腺糖蛋白激素，具有调节性腺发育功能。但最近的研究结果显示，激活素/抑制素也可在脑区和中枢神经中表达，提示两者可能在多个系统中发挥细胞间和细胞内功能，且激活素具有抑制多发性骨髓瘤细胞生长的作用，但其机制尚不明确[46-47]。

在水产动物方面，激活素和抑制素广泛存在于多种鱼类中，通过多种途径调控鱼类卵巢发育过程。激活素可以促进生发泡破裂(Germinal vesicle break down，GVBD)，从而加快底舩Fundulus heteroclitus卵母细胞的发育；而抑制素则抑制卵母细胞成熟，与激活素具有相反的作用[48]。此外，激活素还可以通过调节垂体分泌促性腺激素(Gonadotropins，Gn)及mPRα、mPRβ两种膜黄体酮受体(Membrane progestin receptors,mPR)蛋白的表达，进而调控鱼类卵巢发育成熟[49-50]。

4 水产动物TGF-β其他亚家族成员

4.1 主要种类及系统进化分析

TGF-β的其他亚家族成员包括Nodal、AMH和MIS等。其中，关于水产动物的Nodal的研究比较广泛，在鱼类、半索动物、棘皮动物、软体动物、腕足动物和腔肠动物中均发现存在Nodal基因(表2)。对哺乳动物和15种水产动物的Nodal氨基酸序列进行系统进化分析(图5)发现：人、鼠Mus musculus和鱼类的Nodal聚为一支，提示哺乳类的Nodal是由鱼类进化而来的；哺乳类和鱼类的Nodal与紫球海胆Strongylocentrotus purpuratus和棘冠海星Acanthaster planci的Nodal聚为一个大类，这一结果提示，棘皮动物的Nodal与鱼类的亲缘关系更为密切；而属于半索动物的囊舌虫Saccoglossus kowalevskii与软体动物、腕足动物和腔肠动物的Nodal聚为一支，而没有与更高等的无脊索动物—棘皮动物聚为一支，此结果提示，Nodal的进化过程并非完全遵守从简单到复杂、从低级到高级的进化过程。

4.2 生物学功能

Nodal是哺乳动物胚胎发育过程中一个重要的调节因子，其作为诱导早期胚胎信号的关键成分，参与中胚层和内胚层之间的形成、前后体轴位置的确定和左右体轴不对称发育等一系列关键性事件，对哺乳动物的早期发育有重要作用[51]。随着研究的不断深入，人们进一步发现Nodal蛋白可通过促进新生肿瘤血管生成或上皮细胞的恶性转化等过程参与人类恶性肿瘤的形成[52-53]。

在水产动物方面，研究证实Nodal主要参与鱼类与棘皮类动物的胚胎发育及体轴形成过程。在斑马鱼的胚胎中发现的3个胚胎形态发生素的同源基因Cyclops(cyc)、Squint(sqt)和Southpaw均参与斑马鱼的胚胎发育过程[54]。另外，Nodal对棘皮和腔肠动物体制的形成也具有重要意义，可参与海胆的轴形成[55]，也可在水螅Hydra magnipapillata[56]建立轴向不对称和侧向分支过程中发挥重要作用。

5 存在问题及展望

TGF-β家族是重要的调控型基因超家族，全面系统地了解和掌握该家族成员在水产动物繁殖、发育、生理生化及病理响应等过程中的作用，以及其对环境因素变化的响应[57]，不仅可以丰富和加深人们对调控型基因家族生物学功能的理解和认识，亦可为筛选水产动物分子辅助育种相关分子提供线索和参考资料。然而，目前关于水产动物体内的TGF-β家族成员的研究仍比较匮乏，大量的工作有待进一步开展和深入。因此，今后的工作可以主要围绕以下3个方面展开：

(1)利用高通量测序和生物信息分析技术，从基因组层面大规模挖掘水产动物体内的TGF-β家族成员的序列信息，目前仅见有学者利用高通量测序和基因组数据挖掘技术分别在斑马鱼和鲤Cyprinus carpio中鉴定出了22个BMP同源基因和44个BMP同源基因[58]，其他大多数水产动物有待挖掘。

(2)在基因表达水平，进一步探究水产动物TGF-β超家族成员在水产动物不同发育阶段的表达规律及病理生理条件下的响应规律，同时，探明TGF-β家族成员之间在水产动物机体发育或病理生理响应中是否存在交互作用(Cross-talking)。

(3)在转录及转录后层面，进一步筛选和鉴定与水产动物TGF-β家族成员存在靶向调控关系的非编码RNA(Non-coding RNA，NcRNA)，解析两者之间的调控关系和作用机制，为进一步了解和掌握水产动物TGF-β超家族成员的生物调控功能及机制奠定基础。

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A review of TGF-β superfamily genes in aquatic animals: phylogeny and biological functions

LI Ying-ying, CUI Dong-yao, CHENG Cao, SUN Jing-xian, LI Dan-tong，LI Jia-xiang, CHANG Ya-qing, ZHAN Yao-yao*

(Key Laboratory of Mariculture & Stock Enhancement in North China’s Sea, Ministry of Agriculture and Rural Affairs, Dalian Ocean University, Dalian 116023, China)

Abstract： The transforming growth factor-β (TGF-β) as a large superfamily containing more than 40 members in eukaryotic cells can be classified into four sub-families including TGF-β, DVR, Activin/Inhibin and others according to their sequence characterizations and bio-functions. It has been well documented that TGF-β plays vital roles in various physiological processes of organisms, including cellular reactions, embryonic development, organogenesis, bone regeneration, tissue repair and immune system. Recently, it is widely paid attention that the role of TGF-β in cell differentiation, embryonic and cytoskeleton development and innate immune responses in aquatic animals. Here we reviewed the research progress of phylogeny and biological functions of TGF-β superfamily in aquatic animals and provided a reference for better understanding of the role of TGF-β superfamily members in the progress of reproduction, development, physiological and biochemical in aquatic animals systematically.

Key words： TGF-β; aquatic animal; phylogentic analysis; biological function

中图分类号：Q74

文献标志码：A

DOI：10.16535/j.cnki.dlhyxb.2018-244

文章编号：2095-1388(2019)06-0853-10

收稿日期： 2018-11-12

基金项目： 辽宁省自然科学基金资助项目(20170540104)；国家自然科学基金资助项目(31672652)；农业农村部农业科研人才及其创新团队项目

作者简介： 李莹莹(1994—)， 女， 硕士研究生。E-mail：liyingying94@outlook.com

通信作者： 湛垚垚(1978—)， 女， 副教授。E-mail：zhanyaoyao@dlou.edu.cn